生酮饮食是如何发作作用

王曼，郭辉 上海德济医院

　　癫痫是一种临床常见的神经系统疾病，是由多种原因引起的脑部神经元高度同步化的异常放电的临床综合征。近年研究发现，癫痫发作与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。尽管新型抗癫痫药物的不断涌现，但仍然有25%~30%的癫痫患者对常规抗癫痫药物治疗无效成为难治性癫痫。生酮饮食(ketogenic diet,KD)疗法在医学上用于控制难治性癫痫至今已有近90年的历史。

　　在正常人的饮食中，人体的血酮体水平一般仅为0.03～0.5mmol/L之间。而生酮饮食用于控制癫痫的血酮体水平约为1～5mmol/L之间。 这么高的血酮体水平，只有在禁食或者食用特殊设计的生酮配方饮食时，才会使脂肪酸不完全氧化在肝脏中产生过多的酮体(β-羟丁酸β-hydroxybutyrate，存在于血液中称为血酮; 乙酰乙酸acetoacetate，存在尿液中称为尿酮;丙酮acetone)，在体内蓄积，让机体处于生理性的酮症状态，可作为大脑的第二供能能源，在医学上用于治疗癫痫及其他疾病。

　　脂肪酸在线粒体中经β-氧化生成的大量乙酰COA是合成酮体的原料。生酮饮食治疗癫痫的“酮体”，生成主要通过以下两个途径来调节。一：饱食及饥饿的影响：①饱食后，胰岛素分泌增加，抑制脂解作用，导致脂肪动员被抑制，进入肝脏的游离脂肪酸减少，从而导致酮体的生成减少;②饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌量增加，加速脂肪的动员，肝摄取游离脂肪酸增加，从而有利于脂酸的β-氧化及酮体生成。二.肝细胞糖原的含量及代谢的影响： ①饱食及糖供应充足时，肝糖原丰富，糖代谢增加，游离脂酸主要与3-磷酸甘油反应，生成甘油三酯及磷脂;饥饿或者糖供应不足时，糖代谢减少。3-磷酸甘油及ATP供应不足，主要进入线粒体进行β-氧化，酮体生成增多。通过酮体生成的调节，我们不难理解，为什么生酮饮食需要先禁食12～24小时，国外甚至达48小时，以及热卡限制为推荐摄入量的75%左右，是为了更有效的产生酮体，从而使采用生酮饮食的患者产生戏剧性的变化。

　　生酮饮食疗法的工作原理相当复杂，这种通过饮食控制癫痫发作的说法乍听起来不可思议，但了解其原理就不觉得奇怪了。简单说，碳水化合物在体内转化为葡萄糖，而葡萄糖对于癫痫患者来讲也是一种兴奋剂，生酮饮食的目标就是不生成糖而是生成酮体，这个酮体有镇静和抑制食欲的作用。一些流行的以低热量，低碳水化合物为标志的减肥食谱也会产生酮体。酮体抑制食欲的作用可以解释为什么这些饮食可以被节食者接受而不会有太饿的感觉。大脑可以把酮体作为替代性的燃料。也许用北极熊冬眠来解释比较容易理解，熊可以在夏秋季吃的肥胖，冬天在洞穴中燃烧储存的脂肪，不进食却可以将其转化为奶汁哺乳幼熊，长达五个月之久。

　　临床中发现血中酮体水平的高低与发作控制良好有直接关系，在食用生酮饮食的过程中，如果摄入了计划外的糖分，大脑会优先利用，从而造成酮体的波动，而可能会导致癫痫发作的复发。尽管酮体检查并没有受到影响。所以要求在采用生酮饮食治疗时需严格限制，避免计划外的糖分摄入。

　　尿酮的检测是简单和价廉的，但是并不能清楚的反应癫痫发作时大脑酮体水平的指标，血液中的酮体水平比尿中的酮体更接近大脑的酮体水平。国产的测量仪和试纸很容易买到，像测量血糖一样方面，指尖末梢血。当尿酮为3+时，血酮一般在0.8mmol/L，当尿酮4+时，血酮一般在2.0mmol/L以上，尿酮监测的弊端在于仅可测量尿酮4+,但是控制癫痫的发作往往需要更高的酮值水平，所以我们总结出3～4+的尿酮体常常是必要的，但是并不表示可以达到理想的发作控制效果，所以血酮的检测常常是必须的。

　　尽管血酮比尿酮体更加准确的反应机体酮体水平，但为了方便起见，我们仍然把尿酮作为生酮饮食中常规的检测指标。假如尿中没有酮体出现，我们知道这种饮食可能起不到作用。但是，尽管尿酮体增高，我们发现有时使用更高比例的饮食或者使用更低热量的饮食会更加有效。

　　我们发现每个患者癫痫发作控制需要一个有效的酮体浓度区间，并不仅是尿酮体达到3～4+这么简单。这似乎和抗癫痫西药控制癫痫发作的情况类似，血药浓度和疗效有相关性。但并不是血药浓度达到了，就一定能控制癫痫发作。采用生酮饮食时还需要考虑如下情况：如血糖的控制，体重的变化，热卡的摄入，进餐的时间，饮食比例等方面的问题做进一步精细调整。临床中发现在血糖水平相对低的情况下大脑才能更好的利用酮体，在生酮饮食治疗的过程中血糖一般控制在4～5mmol/L之间，其中血糖/血酮约为1:1的控制效果较佳。

　　生酮饮食对不同类型癫痫的有效性的不同，对不同年龄阶段的人群有效性的不同，间接表明了它的作用基础会与大多数目前使用的抗惊厥药物不同。目前主要认为有以下几点。

　　一.KD对离子通道的影响[1]

　　KATP 通道是一类将代谢和电兴奋联结的重要离子通道，是一种代谢感受器。通过细胞内ATP/ADP 水平控制通道的开放和关闭。

　　KD治疗时，体内ATP升高，而当ATP/ADP水平降低时，KATP 通道才被激活。通过进一步的研究观察，糖酵解产生的ATP变化优先调节KATP 通道的活性。通过KD喂养的小鼠体内丙氨酸与乳酸降低，证明糖酵解被抑制。因此采用KD治疗时，糖酵解途径被抑制，糖酵解产生的能量降低，ATP/ADP 水平降低，KATP 通道被激活。2-DG是葡糖糖的竞争性抑制物，具有抑制糖酵解的作用，在动物实验中发现2-DG具有抗惊厥和抗癫痫的作用，可以推断KD治疗时，因糖酵解被抑制，进而激活KATP 通道，从而发挥抗癫痫作用[2]。

　　KATP 通道也可通过G蛋白的活化进而被激活，研究发现GABAB 受体及腺苷A1受体激活后活化G蛋白，导致KATP 通道激活。

　　大量饱和的游离脂肪酸与KATP 离子通道相互作用，降低ATP与KATP 离子通道的亲和力，也可激活该通道。研究发现当小鼠的海马齿状回暴露于β-羟丁酸(BHB)时，KATP 通道活性也会增加。说明不仅糖酵解抑制参与调节KATP 通道的活性，饱和游离脂肪酸、BHB也可通过调节KATP 通道活性而发挥抗癫痫作用。

　　二.KD对神经递质的影响

　　谷氨酸与GABA分别是神经系统主要的兴奋性和抑制性神经递质，两者的失衡与癫痫发作有密切的关系。KD主要是通过调节神经递质谷氨酸和GABA而改变神经兴奋性。酮症状态时谷氨酸更多的转化为GABA[3]或KD时天冬氨酸的生成减少进而促进GABA的生成[4]。

　　三. KD的神经保护作用

　　1. 能量代谢 通过生酮饮食喂养的动物，脑组织线粒体增加46%,能量代谢提升，能量储备增加[5]，机体增加GABA的合成以及抑制突触后GABA受体的分解，进而增强GABA能抑制作用，从而起到抗癫痫发作。

　　最新的研究发现，中链甘油三酯饮食(MCT)中的中长链脂肪酸葵酸(C10)增加神经元线粒体内柠檬酸合酶的活性，可能会提高细胞能量储备。该研究还发现C10可显著提高过氧化氢酶活性，说明C10同时具有抗氧化作用，且C10证明可迅速控制癫痫发作。

　　增加的能量及能量储备可以应对癫痫发作时的高能量消耗，保护神经元细胞线粒体被损伤。

　　2. 抗氧化 癫痫发作引起的活性氧(ROS)的产生，可损伤线粒体，进而导致神经元功能失调及兴奋毒性。解耦联蛋白(UCP)是一种线粒体内膜蛋白，通过减慢氧化磷酸化过程，可减少活性氧产生。另一方面，谷胱甘肽(GSH)可清除ROS，保护线粒体DNA免受氧化损伤。KD通过减少ROS的生成和加强其清除来保护神经细胞免受氧化损伤[6]。

　　3. 细胞凋亡 KD通过抑制E mRNA而发挥抗凋亡作用[7]，进而保护神经细胞。

　　四. KD对腺苷的影响

　　腺苷是具有抗惊厥作用的内源性神经调质[8]。研究表明，生酮饮食不仅可以增加腺苷A1受体的活性[9]，也可以通过减少ADK的表达而控制癫痫。

　　五. KD对mTOR信号通路的影响

　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生理条件下，mTOR通路广泛存在于哺乳动物各组织器官，在中枢神经系统内呈低表达。结节性硬化症患者TSC1或TSC2基因突变，对mTOR信号的抑制作用解除，导致mTOR活性增强[10]。

　　结节性硬化症患者出现癫痫、星型胶质细胞瘤等表现，而应用mTOR特异性抑制剂雷帕霉素可控制结节性硬化症患者的癫痫发作[11]。目前已实验证明KD可以抑制mTOR活性，且KD在结节性硬化症合并癫痫的患儿中已取得良好的疗效。

　　六.KD对免疫功能的影响

　　KD对药物难治性癫痫有效，是否KD通过调节T细胞的分化，改善机体免疫功能进而控制癫痫发作有关，目前还没有相关研究报道。

　　应用现代影像技术，如正电子发射X射线断层照相术(PET)和单光子发射计算机化断层显像(SPECT)，和发达的核磁共振成像(MRI)，我们可以研究人类在癫痫发作的时候大脑的活动、化学和代谢的变化。我们希望可以研究有频繁癫痫发作的儿童，他们的大脑在饥饿和在开始生酮饮食的状况下的代谢改变，分析这些代谢上的急性改变，评价大脑能量代谢在生酮饮食持续应用的情况下的远期变化。我们同样希望将应用生酮饮食成功和不成功的患儿来作对比;我们也希望可以比较被生酮饮食控制发作的儿童在给予小剂量的葡萄糖后大脑代谢发生的变化。通过这样的研究，我们希望能促进更清楚的对生酮饮食作用机制的理解。

　　综上所述，KD抗癫痫的作用机制复杂，但其对代谢的影响是明确的。酮体对癫痫发作的控制仅仅是机制的一个方面，但是临床中我们更多的是通过捡测患者的血糖、血酮和尿酮的水平，生长发育的状况，有效性和耐受性来精细调整患者每日所需的热卡、饮食比例，严格限制糖分的摄入，合理安排进餐时间和作息时间，以求更加有效的控制癫痫发作。生酮饮食不仅可以控制癫痫发作，同时对大脑神经具有保护作用，还可以改善患者机体的免疫功能。咖啡因是A1受体的拮抗剂，因而癫痫患者，特别是KD治疗的患者应避免饮用有咖啡因成分的咖啡、茶、软饮料等。腺苷也是神经保护剂，同时具有改善睡眠的作用，KD也具有腺苷类似的生理功能，可改善癫痫患者睡眠[12]。

　　参考文献

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