上海德济医院,生酮饮食

  • 医疗机构名称:上海德济医院
  • 等级:三级脑专科医院
  • 特色科室:癫痫病治疗中心
  • 诊疗项目:难治性癫痫
  • 医院地址:上海普陀区古浪路378号
  • 就诊时间:周一至周五8:00-17:00
  • 咨询预约:周一至周五8:00-17:00

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  • 癫痫病魔缠身12载——生酮饮食疗法挽救如花少女

    癫痫病魔缠身12载——生酮饮食疗法挽救如花少女

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生酮饮食

生酮饮食为什么可以治疗肿瘤

发布时间:2016-11-03 来源:未知 浏览次数:

  随着网上的一则关于生酮饮食成功治疗癌症晚期的视频发布后,每天均有数十位肿瘤患者及其家属咨询生酮饮食治疗肿瘤和癌症相关事宜,在此给大家详细讲解一下。

  一.生酮饮食的历史?

  生酮饮食 起源于圣经年代,后主要应用于难治性癫痫患者,并有大规模的临床证据证明具有确证性疗效,而其在代谢性疾病如丙酮酸脱氢酶缺陷,神经退行性病变如帕金森病和阿尔兹海默病,精神科疾病如抑郁、双相情感障碍,恶性肿瘤如胶质母细胞瘤、前列腺癌中的作用也得到有效证实。

  一:生酮饮食是什么?

  生酮饮食是一种高比例脂肪、适当蛋白质和低碳水化合物的饮食。因为我们正常的饮食身体里不会产生酮体这个物质的,生酮饮食就是一种通过饮食设计,让身体产生酮体的饮食治疗,故名生酮饮食。

  二.酮体是怎样产生的?

  日常饮食条件下,机体摄入碳水化合物转化为葡萄糖,葡萄糖进入氧化磷酸化途径生成ATP来维持生命活动。低糖摄入条件下(如饥饿、高脂肪饮食),机体通过脂肪水解供能:脂肪酸在肝脏中通过β 氧化生成酮体,包括乙酰乙酸

  (acetoacetate)、β- 羟丁酸(β-hydroxybutyrate)和丙酮酸(acetone),继而被转运到其他组织器官中代替葡萄糖作为ATP 的来源。生酮饮食(ketogenic diet,KD)以脂肪取代碳水化合物作为主要供能物质,诱导机体出现生理性酮血症。

  三. 肿瘤细胞的代谢特征

  肿瘤细胞迥异与正常细胞的代谢特征被认为与恶变的基因组、线粒体损伤和缺氧微环境密切相关。正常细胞的恶性转化过程伴随有一系列癌基因激活和/ 或抑癌基因的失活,这些基因组的改变可通过相应的通路引起细胞代谢方式和能量来源的转变。当抑癌基因P53 因突变或表观调控失活之后,细胞有氧糖酵解增加,氧化磷酸化被抑制。肿瘤组织中PTEN 的广泛缺失性突变,可引起Akt/mTOR 通路过度活化,而Akt 在肿瘤代谢中发挥着重要的调节作用。癌基因PIK3CA、Ras的激活则可引起肿瘤细胞代谢途径的改变,最终导致肿瘤细胞由氧化磷酸化途径转向糖酵解途径产生ATP。线粒体在细胞呼吸、能量代谢及凋亡信号传导中起着重要作用,其功能或结构的改变使得肿瘤细胞凋亡明显减少同时磷酸化途径受损。此外,癌巢中心氧浓度明显降低,提示肿瘤细胞处于相对缺氧微环境中。

  与正常细胞葡萄糖缺乏时可以利用酮体不同,恶性转化细胞由于基因组的改变,不能动态适应环境营养物质变化,线粒体结构或功能损伤和相对供氧不足使得肿瘤细胞单一依赖糖酵解获得ATP,因而肿瘤细胞比正常细胞对葡萄糖缺乏更敏感图1。

  神经元与神经胶质细胞虽然优先利用葡萄糖作为能量来源,一旦葡萄糖缺乏,可

  以转向酮体为主要供能物质。但有学者研究发现,作为酮体供能代谢中的关键酶,琥珀酰辅酶A:3 酮酸辅酶A 转移酶(uccinyl-CoA:3-ketoacid

  CoA transferase,SCOT)在多种脑肿瘤中表达下调,表明肿瘤细胞酮体利用障碍。无论是体外培养肿瘤细胞还是体内动物模型均证实脑部恶性肿瘤,特别是胶质母细胞瘤高度依赖葡萄糖供能。

  图1 肿瘤细胞较正常细胞更依赖于葡萄糖供给

  注:SD,standard diet,标准饮食;KD。ketogenic diet,生酮饮食。

  四:生酮饮食治疗癌症的临床证据

  生酮饮食可以 特异性靶向肿瘤细胞代谢改变,不同学者在各种肿瘤模型如脑恶性肿瘤、前列腺癌、胃癌、肺癌及头颈部肿瘤中均证实了其抗肿瘤作用。

  生酮饮食对于 Ⅲ~Ⅳ级多形性胶质母细胞瘤患者可以改善预后,机制与其显著降低血糖水平相关。采用生酮饮食治疗时,血液中β- 羟基丁酸水平升高,肿瘤患者预后明显改善,机制与活性氧(reactive oxigen species,ROS)减少相关。并且基因表达谱分析提示生酮饮食治疗时肿瘤基因表达有向非肿瘤组织逆转的趋势。生酮饮食治疗,肿瘤可完全缓解,治疗一年以后肿瘤无复发征象,提示生酮饮食 抗肿瘤效应具有持续性。

  3.2 KD 与前列腺癌 Freedland SJ 等[22] 将SCID 小鼠分为3 组,即无碳水化合物(no-carbohydrateketogenic diet,NCKD)组、低脂肪组和西式饮食组(脂肪/ 碳水化合物/ 蛋白质的热卡供应比例分别为84/0/16、12/72/16 和40/44/16)。分别给予相应饮食24 天后,再接种LAPC-4 细胞。发现与西式饮食组相比,NCKD 组肿瘤体积明显减小,预后也最好,其次是低脂肪组。此外,西式饮食组中血胰岛素和胰岛素样生长因子1(insulin-like growthfactor 1,IGF1)水平明显升高,而NCKD 组小鼠血中胰岛素样生长因子结合因子3(insulin-like growthfactor binding factor 3,IGFBP3)最高,IGF1/IGFBP3比值最低。另外一株前列腺癌细胞LNCap 小鼠模型中得出相同的结论,机制与NCKD 组中p-Akt/Akt比值降低及抗凋亡、炎症及胰岛素抵抗信号通路传导减少密切相关[23]。提示KD 可能具有一定的预防肿瘤作用。而单羧酸转运蛋白1(mono-carboxylatetransporter 1,MCT1)抑制剂CHC 与NCKD 并无联合效应[24]。 Caso J 等[25] 发现在去势前列腺癌小鼠模型中,与西式饮食相比,20% 碳水化合物饮食可以显著抑制肿瘤生长,改善预后,而10% 碳水化合物饮食和NCKD 则没有统计学差异。饮食前后小鼠血中胰岛素、IGF1、IGFBP3 未见明显差异。说明小鼠去势处理之后,适量的碳水化合物有助于肿瘤的治疗。研究结果的不一致可能与肿瘤模型以及KD 中脂肪种类相关[26]。

  3.3 KD 与胃癌、肺癌和头颈部肿瘤 Otto C等[27]

  将胃癌细胞接种小鼠皮下后,随机将其分为2 组,一组接受富含ω-3 不饱和脂肪酸和MCT 的生酮饮食(KD 组),一组则自由喂食(SD 组)。发现KD 组小鼠肿瘤达到目标体积时所需时间更长[(34.2±8.5)d vs.(23.3±3.9)d],癌巢中坏死面积增加,血管密度显著降低。而在肺癌(NCI-H292、A549)小鼠模型中,与单独放化疗相比,KD 联合治疗组可以抑制肿瘤生长,机制与KD 诱导氧化应激增加和抑制细胞增殖相关[28]。头颈部鳞癌(headand neck squamous cell carcinoma,HNSCC)高度恶性,具有很高的糖酵解水平,组织中高乳酸水平为其预后不良因素[29]。通过定量微透析技术监测HNSCC 患者体内肿瘤组织糖酵解代谢物的动态变化发现,KD 饮食后乳酸水平显著降低,表明其对HNSCC 有一定治疗作用[30]。此外,KD 除了可以在保护正常组织免受放化疗损伤同时敏化肿瘤组织外,还可以维持HNSCC 患者骨骼肌质量,从而改善患者预后[12]。

  4 KD 抗肿瘤治疗机制

  KD 除了通过对碳水化合物的限制来降低血糖,选择性饥饿肿瘤细胞外,其成分中所含的高脂肪可以形成生理性酮血症,代谢产物则可以调节肿瘤发生发展中的关键通路,从而起到抗肿瘤作用[1, 7],图2。

  4.1 KD 与IGF1/Akt/mTOR Bielohuby M 等[31] 为研究主要营养素对生长激素(growth hormone,GH)信号通路的影响,将12 周龄的大鼠随机分为3 组,分别给予普通饮食、蛋白匹配饮食和生酮饮食(脂肪/ 蛋白质/ 碳水化合物比例分别为16.7/19/64.3、78.7/19.1/2.2 和92.8/5.5/1.7)。4 周后检测发现,随着饮食中碳水化合物的减少,血液中IGF1、IGFBP1、IGFBP3 明显降低。而针对肿瘤患者的研究同样发现当摄入碳水化合物供能不足5% 时,IGF1 表达降低[32]。IGF1 一旦与其受体结合,可以激活Akt 或者MAPK,参与肿瘤发生、血管生成以及转移[33]。而KD 可以显著减低肿瘤患者[32] 和健康受试者[34] 的IGF1 水平,改善疾病预后。IGF1 的抑制也与KD 促进化疗或放疗效果密切相关,特别是在不含PI3K 激活突变的肿瘤[35]。

  4.2 KD 与ROS 肿瘤细胞线粒体功能损伤导致其始终处于轻度氧化应激状态[13]。Milder J 等[36] 发现KD 喂养大鼠海马和肝脏中GSH 水平下降,而脂质过氧化代谢产物4HNE 显著上调,机制与酮体激活转录因子NrF2 通路相关。提示KD 时升高的酮体可以通过ROS 途径或影响肿瘤细胞对氧化应激的反应,从而提高肺癌[28]、胶质母细胞瘤[20] 的放化疗疗效。

  4.3 KD 与AMPK 肿瘤细胞依赖葡萄糖作为主要能量来源,低碳水化合物饮食导致AMP/ATP 比值增大,AMPK 激活,一方面可以负调控Akt/mTOR通路[37],一方面则在PPARα 的协同作用下抑制代谢途径中关键酶如PFK2、ACC 等,抑制糖酵解及脂肪酸合成,特异性地杀伤肿瘤细胞[38]。

  4.4 KD 与代谢通路 正常细胞在营养不足时,可以通过对代谢通路系统性的调节(合成信号减少,分解信号增加)来维持自身稳态[39]。而肿瘤细胞则不能适应环境变化,凋亡增加。Lee C 等[40] 研究发现饥饿条件下,肿瘤细胞凋亡率明显高于正常细胞,从而提高化疗疗效[40, 41]。

  5 结语与展望

  KD 在临床前肿瘤模型中表现出治疗效果[11],目前已有多项临床试验评价KD 的抗肿瘤作用,表2。

  KD 有望成为手术、放疗、化疗和生物治疗之外新的肿瘤治疗模式[12],但是关于KD 抗肿瘤的具体作用机制、三大营养素的配方比例以及不同肿瘤应用时机尚须大规模前瞻性研究的结果。

  本文摘自: 肿瘤代谢与营养电子杂志 2015 年3 月第2 卷第1 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Mar. 2015,Vol. 2, No. 1

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